Inkretin-Mimetika (GLP-1-Analoga)
Als Inkretin-Mimetika werden Arzneistoffe bezeichnet, die glukoseabhängig wie das natürlich vorkommende Inkretin-Hormon GLP-1 den Blutzuckerspiegel normalisieren. Derzeit werden folgende Arzneistoffe verwendet bzw. sind in klinischer Prüfung:
- GLP-1 (kann nur parenteral appliziert werden)
- Liraglutid
- Exenatid
Wird Glucose oral verabreicht, so ist die Insulin-Sekretion wesentlich höher als bei einer intravenösen Glucose-Infusion. Dieser Effekt wird als Inkretin-Effekt bezeichnet. Inkretine sind Darmhormone, die im Dünndarm gebildet werden und nach Nahrungsaufnahme ins Blut abgegeben werden, um schließlich aus den B-Zellen des Pankreas Insulin bedarfsgerecht freizusetzen. Bislang kennt man 2 „Inkretin-Hormone“:
- GIP Gastrisches inhibitorisches Peptid
- GLP-1 Glukagon-like-peptid
Wirkungsmechanismus
In den B-Zellen des Pankreas befinden sich so genannte GLP-1-Rezeptoren. Bindet GLP-1 - bzw. ein Analogon - an diesen G-Protein-gekoppelten Rezeptor so kommt es zur Aktivierung der Adenylatcyclase. Dadurch steigt die intrazelluläre Konzentration von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP), wodurch die Proteinkinase A aktiviert wird. In der Folge werden ATP-abhängige K-Kanäle geschlossen, wodurch wiederum spannungsabhängige Ca-Kanäle geöffnet werden, was schlussendlich zu einem erhöhten Ca-Einstrom führt und eine erhöhte Insulin-Freisetzung aus den Granula der B-Zellen zur Folge hat.
Andererseits stimuliert GLP-1 die Transkription und somit die Expression des Insulin-Gens. Als Folge davon produzieren die B-Zellen mehr Insulin.
Durch diese dualistische Wirkung beeinflusst GLP-1 direkt und indirekt die Insulin-Sekretion.
GLP-1 wird durch Proteasen rasch hydrolysiert, auch nach parenteraler Applikation. Verantwortlich dafür ist die ubiquitär vorkommende Dipeptidylpeptidase (DPP-IV).
Durch Hemmung des Abbaus von GLP-1 durch die DPP-IV kann die Wirkung von GLP-1 verlängert werden. Zu den DDP-IV-Inhibitoren (Gliptine) gehören
- Sitagliptin
- Vildagliptin
- Linagliptin
Wirkung
Bei Typ-2 Diabetikern ist die GLP-1-Sekretion reduziert. Dagegen ist die Signaltransduktion über den GLP-1-Rezeptor beim Diabetes mellitus nicht beeinträchtigt. Daraus folgt, dass GLP-1 ein starker Stimulus für die Insulinfreisetzung bei Typ2-Diabetikern ist. Untersuchungen ergaben, dass durch GLP-1 außerdem die Magenentleerung verzögert und die Glukagonfreisetzung gehemmt wird. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass GLP-1 folgendes Wirkungsspektrum zeigt :
- Glucose abhängige Insulinsekretion
- Verzögerung der Magenentleerung
- Glukose abhängige Reduktion der Glukagon-Sekretion
Inkretin-Mimetika sind Wirkstoffe, die die postprandialen Blutzuckerspiegel senken. Ferner kann es zu einer Gewichtsreduktion durch ein reduziertes Hungergefühl und der damit verbundenen verringerten Nahrungsaufnahme kommen (zentraler Effekt von GLP-1).
Arzneistoffe
Liraglutid (Victoza®)
Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon, bei dem das N-terminale Ende durch eine Fettsäure acyliert ist. Dadurch wird diese Substanz durch den Abbau von DPP-IV geschützt. Liraglutid führt zu einer Senkung des Blutzickerspiegels und erhöht die Plasmainsulinkonzentration. Es verbessert die 1. Phase der Insulinsekretion und reduziert den Triglyceridspiegel. Der Cholesterol-Spiegel bleibt unbeeinflusst.
Exenatid (Byetta-Injektionslösung ®)
Exenatid ist ein synthetisches Exendin-4 Derivat, ein Protein, das aus dem Speichel der Krustenechse Heloderma suspectum isoliert wurde.
Exenatid, ein Polypeptid, bestehend aus 36 Aminosäuren ist zu 53 % identisch mit dem menschlichen GLP-1. Es bindet an GLP-1 Rezeptoren, führt zur Zunahme der B-Zell-Masse und Verminderung der Apoptose. Es besitzt eine längere Wirkungsdauer als GLP-1, da es gegen den Abbau von DPP-IV resistent ist. Als Nebenwirkung kommt es zu gastrointestinale Beschwerden (Völlegefühl und Übelkeit).
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