Prucaloprid (Resolor®) – bei chronischer Obstipation bei Frauen

prucalopridEtwa 12% der Bevölkerung in den Industrieländern leidet unter einer chronischen Verstopfung (die Zahl der tatsächlich Betroffenen ist wohl noch höher). Einer der wesentlichen Gründe für die chronische Obstipation ist eine verminderte Kolon-Motilität. Prucaloprid ist ein neuer, die Peristaltik des Darmes anregender Wirkstoff, dessen Wirksamkeit sich aus einem selektiven Agonismus zu den Serotonin 5-HT4-Rezeptoren erklären lässt.

Präparat Resolor®
Wirkstoffgruppe Prokinetikum
Wirkmechanismus 5-HT4-Agonist
Indikation chronische Obstipation bei Frauen
Nebenwirkungen Kopfschmerz, Bauchschmerz, Übelkeit und Durchfall, Zunahme der Herzfrequenz
Kontraindikationen Darmverschluss, entzündliche Darmkrankheiten
Halbwertszeit ca. 24 Stunden
Tagesdosis 2 mg einmal täglich
Ausscheidung zu 65 % unverändert renal
EU-Zulassung 15.10.2009
Klinische Studien INT-6-Sudie

Prucaloprid

Prucaloprid ist ein Benzofuranderivat und soll eine bessere Affinität zu 5HT4-Rezeptoren aufweisen als Cisaprid. Durch Freisetzung von Acetylcholin wird die Darmbewegung gefördert und die Darmpassage beschleunigt. In hohen Dosen (Tierversuch) wird eine D2-antagonistische Wirkung beobachtet, der Prolaktinspiegel wird erhöht.

In den Phase-III-Studien mit 2mg und 4mg einmal täglich über den Zeitraum von 12 Wochen bewirkte Prucaloprid eine signifikante Erhöhung der spontanen Darmentleerungen pro Woche und verbesserte die Vollständigkeit des Stuhlgangs. Die Dosierung von 4mg war der Dosierung von 2mg nicht überlegen. Eine Zulassungserweiterung auf chronische Obstipation bei Männern und Kindern, sowie bei opioidinduzierter Verstopfung ist geplant.

Prucaloprid hemmt den HERG-Kanal um 3 Zehnerpotenzen schwächer als Cisaprid und soll daher keinerlei kardiovaskuläre Effekte aufweisen. Ein Restrisiko für kardiale Nebenwirkungen bleibt jedoch bestehen.
Cisaprid, das analog wirkt, wurde wegen kardialen Nebenwirkungen bereits vom Markt genommen.

Serotoninrezeptor-Subtypen und Serotoninwirkungen

Rezeptor

Subtyp

Wirkung

5-HT1

5-HT1A

Angstreaktionen, Blutdrucksenkung, Regulation von Schlaf und Nahrungsaufnahme

5-HT1B

Hemmung der Noradrenalinfreisetzung, Verengung cranialer Blutgefäße,

5-HT1D

Konstriktion von Meningealgefäßen, motorische Aktivität, Verhaltenssteuerung, neurogene Entzündung,

5-HT2

5-HT2A

Neuronale Erregung, Kontraktion großer Gefäße, Endothelin-Freisetzung, Thrombozytenaggregation,

5-HT2B

Vasodilatation von Meningealgefäßen infolge NO-Freisetzung; Zusammenhang mit Erkrankungen wie Migräne, Hypertonie, Herzklappenschäden, pulmonale Hypertonie;

5-HT2C

Regulierung des Ess- und Sexualverhaltens

5-HT3

Verhaltenssteuerung, Angst, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz

5-HT4

Motilitätszunahme im Kolon, Tachykardie, Dopaminfreisetzung

5-HT5

Möglicherweise circadiane Rhythmik

5-HT6

Möglicherweise Zusammenhang mit Lernvorgängen

5-HT7

Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus und der Körpertemperatur, Blutdrucksenkung,

HERG-Kanal

Es gibt eine Reihe von Arzneistoffen, die zu einer Veränderung der QT-Zeit im EKG und in der Folge zur Herzrhythmusstörungen führen. Verantwortlich dafür ist eine Hemmung des HERG-Kanals (Human Ether-a-go-go-Related Gene) durch diese Arzneistoffe, die innerhalb der Kanalpore andocken und den Kalium-Auswärtsstrom aus den Herzmuskelzellen blockieren.

aktionspotenzial-der-herzmuskelzelle

Prokinetika

Hemmung von D2-Rezeptoren:

  • Metoclopramid (Paspertin®)
  • Domperidon (Motilium®)

Hemmung von 5-HT3-Rezeptoren:

  • Ondansetron (Zofran®)

Stimulation von 5-HT4 Rezeptoren:

  • Metoclopramid (Paspertin®)
  • Tegaserod (Zelnorm®) – wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt genommen (möglicherweise auf Grund einer Affinität zur 5-HT1B-Rezeptoren)
  • Cisaprid (Prepulsid®) - wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt genommen (Hemmung kardialer HERG-Kanäle)
  • Prucaloprid (Resolor®)

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