Neratinib – der nächste HER-2 Hemmer bei Brustkrebs
Anwendung: Mammakarzinom
Neratinib entfaltet als Zytostatikum einen dualen Wirkungsmechanismus: Es fungiert als irreversibler Hemmer der HER-2 Rezeptor-Tyrosinkinase, indem es die Autophosphorylierung blockiert. So konnte bei in vitro Versuchen gezeigt werden, dass bei Behandlung von Zellen es zu einer Blockade des Zellzyklus kommt und zwar zu einem Stopp in der G1/S-Phase. Neben dieser Funktion inhibiert Neratinib ebenso die EGFR (epidermal growth factor receptor)-Kinase und damit Zellen, die auf diese Kinase essentiell angewiesen sind. HER-2 („human epidermal growth factor receptor 2) ist ein Oberflächenrezeptor, über den Signale von der Zelloberfläche an das Zellinnere und den Zellkern weitergeleitet werden. Während eine normale Zelle nur eine relativ geringe Menge an HER2-Rezeptoren besitzt, sind auf Tumorzellen zu viele solcher HER2-Rezeptoren vorhanden. Dadurch kommt es zu einer beschleunigten Zellteilungsrate bzw. einem beschleunigten und unkontrolliertem Tumorwachstum. Die vermehrte Bildung von HER-2 ist jedenfalls eine der Ursachen bei der Entstehung von Krebs und kommt bei etwa 20 bis 25 % der Brustkrebspatientinnen vor. Neratinib zeigt in Kombination mit Trastuzumab oder Paclitaxel bei Patientinnen mit HER-2 positivem Brustkrebs klinische Wirksamkeit. Neratinib kombiniert mit Trastuzumab verlängert progressionsfreies Überleben. Die Prüfung auf die Wirksamkeit von Neratinib in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin®) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER-2-positivem (ErbB-2 positivem) Brustkrebs ergab positive Resultate: Primärer Endpunkt der zweiteiligen Studie mit 45 Patientinnen ist die 16-wöchige progressionsfreie Überlebensrate. Im ersten Teil der Studie erhielten die Patientinnen täglich Neratinib (160 mg oder 240 mg) plus einmal wöchentlich Trastuzumab (i.v. Initialdosis von 4 mg/kg, danach 2 mg/kg). Im zweiten Teil der Studie wird den Patientinnen eine wöchentliche Dosis Trastuzumab plus einer täglichen Dosis Neratinib (240 mg) verabreicht. 28 der rekrutierten Patientinnen waren im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar. Die 16-wöchige progressionsfreie Überlebensrate (für Teil 2) betrug 45 Prozent bei einer mittleren progressionsfreien Überlebenszeit von 16 Wochen. Bei 21 Prozent der auswertbaren Patientinnen wurde ein partielles Ansprechen ermittelt. Die objektive Ansprechrate lag bei 29 Prozent. Die bei der Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Kraftlosigkeit, Hautausschlag und Müdigkeit. Bei den 45 Teilnehmerinnen der Studie trat Durchfall mit 91 Prozent als das am häufigsten festgestellte unerwünschte Ereignis auf. In einer separaten zweiten ebenfalls zweiteiligen Phase-I/II-Studie wurden die Patientinnen in zwei unterschiedliche Dosisgruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt 160 mg, die zweite 240 mg täglich Neratinib, jeweils in Kombination mit 80 mg/m2 i.v. Paclitaxel (Taxol®), sofern toleriert, bzw. 70 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15. In die Phase-1 (Teil 1) wurden Patientinnen mit soliden Tumoren (Gebärmutter-, Gebärmutterhals-, Enddarm- und Speiseröhrenkrebs) aufgenommen, in den Teil 2 lediglich Patientinnen mit metastasiertem ErbB-2-positivem Brustkrebs. Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie wurden bei Patientinnen mit ErbB-2 positivem metastasierten Brustkrebs untersucht. Insgesamt nahmen 102 Patientinnen an Teil 2 der Studie teil, wobei 97 von ihnen im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar waren. Die Ansprechrate nach 16 Wochen betrug für Teil 2 insgesamt 63 Prozent. Die Nebenwirkungsrate wurde durch die zusätzliche Gabe von Neratinib de facto nicht erhöht, sie blieb auf Monotherapie-Niveau. Die Studienautoren schlussfolgern, dass die Kombination Neratinib/Paclitaxel bei Patienten mit soliden Tumoren oder HER-2-positiven Mammakarzinomen ein akzeptables Toxizitätsprofil sowie eine viel versprechende Anti-Tumor-Aktivität hat. Die nächsten Studien werden zeigen, ob Neratinib, das peroral gegeben werden kann, dem monoklonalen Antikörper Trastzumab (Herceptin®), der parenteral appliziert werden muss, künftig ersetzen wird.
Hersteller: Pfizer.
Quellen: http://www.medicalnewstoday.com/articles/173928.php; http://www.bionity.com/news/d/102642/,
http://www.ribosepharm.de/service/news/374.htm.
Autor:
Ao. Univ.-Prof., Dr. rer. nat., Mag. pharm. Helmut Spreitzer
Tags: Brustkrebs, EGFR-Hemmer, EGFR-Kinase-Inhibitor, HER-2 Rezeptor-Tyrosinkinase-Blocker, HER-2-Hemmer, Mammakarzinom
