Anwendung: Diabetes Typ 1
Der Typ-1-Diabetes entsteht durch einen Mangel am Hormon Insulin, wobei die Insulin produzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse (ß-Zellen, Beta-Zellen) durch Antikörper, zerstört werden. In der Regel beginnt diese Form des Diabetes bereits im Kinder- oder Jugendalter. Selten manifestiert sich diese autoimmune Ursache erst im späteren Alter. Bei der letztgenannten “Sonderform” eines Typ-1-Diabetes spricht man von einer sogenannten LADA-Form der Erkrankung (latent autoimmune diabetes of the adult). Im Vergleich zu Typ-2-Diabetes tritt die Typ-1-Form wesentlich seltener auf (etwa 1:10). In der Regel sind die Patienten normalgewichtig. Auch die familiäre Häufung ist gering. Sind beide Eltern Typ-1-Diabetiker, liegt das Risiko eines Kindes, ebenfalls zu erkranken, bei etwa 20 Prozent. Ist nur der Vater betroffen, beträgt das Risiko etwa fünf Prozent, im Falle der Mutter etwa 2,5 Prozent. Kinder von Typ-2-Diabetikern hingegen erkranken zu 40 Prozent an Typ-2-Diabetes; sind beide Elternteile erkrankt, zu 60 bis 70 Prozent. In Österreich sind derzeit rund 40.000 Personen an Typ-1-Diabetes erkrankt, etwa 500.000 an Diabetes mellitus Typ-2.
Das entscheidende Merkmal von Typ-1-Diabetes ist die selektive und irreversible Zerstörung der Insulin produzierenden Betazellen durch autoaggressive T-Lymphozyten. Darüber hinaus kann man im Serum von Typ-1 Patienten auch Autoantikörper gegen verschiedene Inselzellantigene (wie Insulin, Glutamatdecarboxylase, Tyrosinkinase IA-2) nachweisen. Es gibt triftige Gründe zur Annahme, dass der Typ-1-Diabetes durch eine T-Helfer-1-Zellen (TH1) dominierte Immunreaktion hervorgerufen wird. Dabei dürfte zunächst über Jahre eine Insulitis mit inselspezifischen Autoantikörpern im Sinne einer TH2-gewichteten Immunreaktion vorliegen. Bislang unbekannte Auslösefaktoren wären dann die Ursache, dass es zu einem TH1-Shift kommt und nach Zerstörung der Betazellen der Typ-1-Diabetes voll ausbricht. Eine logische Konsequenz wäre, die Funktion der T-Zellen durch Einsatz von rekombinanten Antikörpern stark zu reduzieren. Otelixizumab ist ein chimärer/humaner Antikörper, der von dem Rattenantikörper YTH 12.5 abgeleitet wurde und der nach Aminosäureaustausch auch keine Zuckerketten mehr trägt. Die leichte Antikörperkette ist eine chimärisierte l-Kette des Rattenantikörpers. Otelixizumab richtet sich gegen CD3, ein Protein-Komplex, der auf allen T-Zellen exprimiert wird. Dieser Komplex besteht wiederum aus vier unterschiedlichen Ketten und fungiert als Teil eines Co-Faktors des T-Zell-Rezeptors. Im Falle der Bindung eines Antigens werden über eine komplexe Kaskade Mediatorsysteme aktiviert, die letztlich entsprechende Signale in den Kern leiten. In Folge dessen kommt es zur Expression von Zytokinen, die der Proliferation und Differenzierung der T-Lymphozyten dienen. Otelixizumab fungiert nun als Anti-CD3-Antikörper und blockiert somit die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade. Als Konsequenz kommt es nicht zur T-Zell abhängigen Zerstörung der Betazellen. Derzeit befindet sich Otelixizumab in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie (DEFEND-1-Studie). In dieser Phase-III-Studie wurden 240 Patienten mit  aktuell diagnostiziertem Typ-1-Diabetes im Alter von von 12 bis 45 Jahren aufgenommen. Die Studie soll zeigen, ob die Gabe von Otelixizumab im Stande ist, die Funktion der Betazellen zu erhalten. Als primärer Endpunkt wird als Surrogatparameter das C-Peptid herangezogen. Weiters werden als sekundäre Endpunkte der Insulinverbrauch und die HbA1c-Werte gemessen. Neben Otelixizumab befinden sich mit Teplizumab von MacroGenics, Lilly, noch ein witerer rekombinante CD3-Antikörper in einer Phase-III-Studie gegen Typ-1-Diabetes (Protege Studie).
Hersteller: Telerx in Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline.
Quellen: www.DefendAgainstDiabetes.com;
http://www.prous.com/molecules/default.asp?ID=195, Prous’ Molekül des Monats März 2010;

http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/123305396/PDFSTART.

Autor:

Ao. Univ.-Prof., Dr. rer. nat., Mag. pharm. Helmut Spreitzer